Un juego sin hits ni carreras en 1955 lanzando para un equipo del ejército en Cuba le dio suficiente fama al zurdo Miguel Ángel Cuéllar para llamar la atención de los Rojos de Cincinnati.
Tras ser firmado en 1957 y asignado al legendario equipo de triple A, el Havana Sugar Kings, Cincinnati subió al nativo de Santa Clara en 1959 pero tuvo poca suerte en su debut en las mayores y fue dejado libre en 1961.
Fue hasta 1965 cuando finalmente logró establecerse en las mayores como abridor para los Astros de Houston tras varias temporadas en las menores, incluyendo una con los Sultanes de Monterrey.
Para 1967, fue llamado a su primer Juego de Estrellas y su nombre comenzó a brillar en el béisbol.
Todo este proceso de maduración como lanzador lo llevó en 1969 a las filas de los Orioles de Baltimore donde se creció desde su llegada dejando marca de 23-11 con efectividad de 2.38 en su debut ganando el premio Cy Young de la Liga Americana junto con el lanzador de los Tigres de Detroit Denny McLain.
Cuellar lideró el pitcheo de los Orioles para ganar el título de la Liga Americana y lanzó juego completo para la única victoria de Baltimore en la Serie Mundial ante los Mets.
Tras esta temporada conformó una de las mejores rotaciones en la historia junto con Jim Palmer, Dave McNally y Pat Dobson, quienes en 1971 lograron ganar 20 juegos cada uno.
En ocho temporadas con los Orioles dejó marca de 143-88 y PCL de 3.18 y en su carrera su marca fue de 185-130 con 3,14 y 1,632 ponches, pero su máximo legado por siempre será como el primer lanzador latinoamericano ganador del prestigioso premio Cy Young.